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西部土地的开发意味着农业的扩张，种地需要劳动力。即使各国移民蜂拥而入，还是满足不了对劳动力的巨大需求。于是，奴隶制和奴隶贸易再次被提上日程。北方对奴隶制深恶痛绝，不能容忍它蔓延到新的领土上；南方铁了心扩展奴隶制，这样才能跟北方抗衡。新增的州是“自由州”还是“蓄奴州”，直接关系着北方和南方在国会的话语权。1817年，“蓄奴州”密西西比加入联邦；1818年，“自由州”伊利诺伊加入；1819年，又一个“蓄奴州”亚拉巴马加入。到密苏里提出申请时，“自由州”的人口是520万，在众议院有105个席位；“蓄奴州”有450 万人，在众议院有81个席位。南方想借此机会再塞进一个“蓄奴州”，就基本上跟北方扯平了。北方说，密苏里想加入可以，但必须答应不实行奴隶制；南方说，是否实行奴隶制各州说了算，联邦管不着，北方的要求违宪。双方剑拔弩张，联邦眼看着就玩不下去了。
奴隶主门罗在这场辩论中一直保持沉默，他祈祷国会领袖们能凭他们的智慧达成妥协，使国家免于分裂。他着急，国会领袖克莱也着急。最好的办法就是先拖着。终于，1819年年底，转机出现了。从马萨诸塞分离出来的缅因申请成为独立州。 1820年，北方和南方终于达成妥协。缅因和密苏里的申请被捆绑在一起，它们都获准加入联邦，缅因将是“自由州”，密苏里将是“蓄奴州”，平衡得以维持。这就是著名的“密苏里妥协案”。“密苏里妥协案”规定，以北纬36°30′为界，此线以北是“自由州”，以南是“蓄奴州”。所有的人都松了一口气。“密苏里妥协案”的设计师是克莱。他在各方之间斡旋，以高超的谈判技巧说服他们接受妥协，因此得了个别号“伟大的妥协者”。“密苏里妥协案”把内战推迟了四十年，为年轻的国家赢得了宝贵的喘息时间。克莱功不可没。
奴隶制的矛盾暂时缓和，那些自由的黑人怎么办？1816年，由一些民间人士和政治人物组成的“美国殖民协会”成立了。门罗、克莱、安德鲁·杰克逊，都是会员。这个协会致力于帮助在美国备受欺凌又面临各州立法歧视的自由黑人移民非洲（或返回家乡）。1821年，协会得到国会的拨款，在西非海岸买了块地，建立了一个殖民地利比里亚。1847年，利比里亚成为独立的国家。它的首都是以门罗命名的“门罗维亚”，这是唯一以美国总统的名字命名的外国首都。